La serie ruota attorno all'amicizia di quattro donne afroamericane in diverse fasi della loro vita. Esplorano le numerose prove e tribolazioni che la maggior parte delle donne affronta oggi, come relazioni, famiglia, amici e altre questioni attuali che interesseranno la maggior parte delle donne. Che si tratti di superare un divorzio, trovare una carriera o cercare il vero amore, Girlfriends offre commedia e arguzia.