Will Truman e Grace Adler sono migliori amici e vivono a New York, quando il fidanzamento di Grace fallisce la ragazza va a vivere assieme a Will. Così i due, assieme ai bizzarri amici Karen e Jack, condividono relazioni d'amore fallite, storie di sesso occasionale, vicende lavorative e chi più ne ha più ne metta, confrontandosi e supportandosi sempre con ironia e battute esilaranti.